細菌和抗菌藥相關概念解析
發(fā)布時間：[2015-11-25] 查看次數(shù)：2840
細菌和抗菌藥相關概念解析
抗菌藥在人醫(yī)和獸醫(yī)臨床的使用已經(jīng)接近70多年，正是得益于抗菌藥的使用，普通感染已經(jīng)不能再威脅到咱們和動物的生命。此外，咱們的公共衛(wèi)生水平有了很大提高、住院治療和手術也更為有效，而動物的健康和產(chǎn)量也大幅度提高。這種對藥物的依賴使咱們?nèi)〉昧司薮蟮倪M步，但目前這種方式已經(jīng)被大家認識到可能存在問題。例如在這種方式下，大家將動物過度密集的會集到一塊飼養(yǎng)，而忽略了一些基本的生物安全措施，如動物的健康狀態(tài)、人員和運輸工具的攜帶風險等造成了一些疾病的爆發(fā)。 在上述方式下，近年來咱們面臨的一個首要問題是藥物耐藥性的發(fā)展，其中首要是指針對人的耐藥性，也有很少是指獸藥的耐藥性。同時，大家對新藥研發(fā)的投入大幅度下降，而這些投入將會開發(fā)出能夠替代已經(jīng)出現(xiàn)耐藥的藥物。這篇文章的首要意圖是讓大家明確抗菌藥的作用機制，以使大家能夠更好理解藥物在人醫(yī)和獸醫(yī)使用中所面臨的困境。防霉片 界說 這篇文章中提到的抗菌藥是指能夠作用于任何微生物，如細菌、真菌、支原體、寄生蟲和病毒等，由自然界自然發(fā)生（如青霉素和四環(huán)素）或化學合成（如磺胺藥和氟喹諾酮類藥物）獲得的物質。 自然發(fā)生的物質是由發(fā)酵構成，被稱為抗生素，它能夠作用于多數(shù)細菌和支原體，以及一部分真菌和寄生蟲如球蟲等�？股啬軌蚪�(jīng)過人為操作，如添加側鏈或輕微改動其化學結構等方式來增強它們的抗菌活性或抗菌譜。其中最為典型的例子即是將青霉素變?yōu)榘逼S西林或阿莫西林，這類抗生素稱為半合成抗生素。 大部分針對耐藥性的報告都是針對細菌�？辜毦幇ǹ股睾蛻T例概念中的抗菌藥�？共《舅�、抗真菌藥和抗球蟲藥等也是針對它們所作用的對象不同進行的具體分類。這篇文章將首要會集討論抗細菌藥。防霉片 作用 一些抗細菌藥的作用機制是抑制細菌的生長，被稱為抑菌藥。四環(huán)素這種在獸醫(yī)臨床中使用最廣泛的藥物（在英國占到45%）即是一個很好的抑菌藥，它能控制和減少細菌感染，幫助機體恢復免疫機能。有些藥物在低濃度使用時是抑菌藥，但高濃度使用時就變?yōu)闅⒕�，如氟苯尼考和泰妙菌素這些作用于細菌和支原體的藥物即是如此。別的抗細菌藥的作用機制是殺菌，如氟喹諾酮類藥物中的恩諾沙星和麻保沙星以及氨基糖苷類藥物中的新霉素、安普霉素、吉他霉素和阿米卡星等能夠直接殺死細菌。其殺菌效率首要依賴到達感染部位的藥物濃度，所以它們被稱為濃度依賴型藥物。青霉素和頭孢類抗生素也是一種殺菌藥，依據(jù)其作用機制它們被稱為時間依賴型藥物，所以這類藥物使用時需求與細菌長時間接觸才有效。因為這類藥物能夠殺死細菌，所以它們深受醫(yī)師喜愛，因為醫(yī)師經(jīng)常要面臨一些能夠導致免疫系統(tǒng)損傷的疾病如HIV、放療或化療以及在器官移植過程中預防器官排異反響而主動抑制免疫系統(tǒng)反響。在獸醫(yī)臨床上，藥物的免疫抑制程度較弱，但一些病毒能夠抑制豬的免疫系統(tǒng)，如PRRSV和PCV2。 敏感性 細菌對藥物的敏感性經(jīng)過體外實驗進行測定。測定中，細菌在不同濃度的抗細菌藥中進行培養(yǎng)，當細菌在某一濃度下停止生長時，此濃度稱為最低抑菌濃度（MIC）；當細菌在某一濃度下被全部殺死時，此濃度被稱為最低殺菌濃度（MBC），這些目標是藥效學的一部分。對抑菌藥來說MIC和MBC不完全相同，但對殺菌藥來說這兩個目標基本共同。依據(jù)這些目標咱們就能確定藥物在血液、別的組織液或組織甚至腸內(nèi)容物中達到有效作用的濃度。許多實驗室儲存了很多細菌的臨床分離株，并對它們進行了藥物敏感性和耐受性的測定（見圖1），這些數(shù)據(jù)能夠在必定程度上指導臨床藥物的使用。 細菌分類 細菌有許多不同的種屬或型。將它們分類的慣例辦法是培養(yǎng)和染色，一些細菌喜愛在空氣或氧氣中生長，稱為好氧菌，如鏈球菌、葡萄球菌、放線桿菌和巴氏桿菌；一些不需求氧氣生長，稱為厭氧菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌和痢疾密螺旋體即是很好的例證，這類細菌多發(fā)現(xiàn)于大腸當中；還有一些能夠消耗少數(shù)氧氣，被稱為微需氧菌，比如胞內(nèi)勞森菌，它首要生活在小腸末端的結腸部位；別的細菌如大腸桿菌和沙門氏菌在兩種環(huán)境條件下都能生活。 另外一種將細菌分類的辦法是用革蘭氏法染色。G+菌染色呈深藍色，其中既包括需氧菌又包括厭氧菌，如葡萄球菌和梭菌；G-菌染色呈粉紅或紅色，也包括需氧菌和厭氧菌，如巴氏桿菌、大腸桿菌和螺旋體。細菌的外形也是分類的一種辦法，如鏈球菌的鏈狀、大腸桿菌的桿狀和螺旋體的螺旋狀。 抗細菌藥的發(fā)展 青霉素或β-內(nèi)酰胺類抗生素是一個理解抗細菌藥進化和發(fā)展的很好例證。這類藥物的使用非常成功，占到英國人類用抗細菌藥的68%。青霉素的發(fā)現(xiàn)可追溯到1928年，但直到40多年今后才開始商業(yè)化使用。青霉素是一種相對窄譜抗細菌藥，它能夠作用于G+菌如葡萄球菌和梭菌以及一些G-菌如巴氏桿菌和嗜血桿菌，但對大腸桿菌或沙門氏菌沒有任何作用。之后大家經(jīng)過改動青霉素的側鏈，在60年代研發(fā)出了氨芐青霉素和阿莫西林，經(jīng)過這種方式將藥物的抗菌譜擴展開來，使其成為直到今天為止人類抗生素治療中的慣例藥物。細菌是一種非常聰明的生物，為了生計，它們發(fā)生一種酶來抵抗抗細菌藥的攻擊，并將藥物破壞。構成的這種β-內(nèi)酰胺酶能夠使細菌存活并在今后的過程中繼續(xù)抵抗藥物的攻擊，這就使得抗生素不能長久有效。為了對抗這種β-內(nèi)酰胺酶，80年代大家研發(fā)出了一種能夠結合和中和這種酶的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑——克拉維酸。此后的35年時間里，這兩種成分的結合在人醫(yī)和獸醫(yī)臨床上取得了非常好的效果。 葡萄球菌同樣能夠發(fā)生青霉素酶，1960年研發(fā)出了一種能夠耐受青霉素酶的異噁唑青霉素甲氧西林，這種藥物被使用于男性葡萄球菌感染的治療，直到大家發(fā)現(xiàn)葡萄球菌能夠經(jīng)過別的途徑發(fā)生對藥物的耐受性，這種耐受性的機制是細菌能夠改動細胞壁上與青霉素結合的位點即青霉素結合蛋白（PBP），由此導致藥物不能作用于細菌而使細菌存活下來，發(fā)生了甲氧西林耐受性金黃色葡萄球菌（MRSA），這種細菌最早在1968年發(fā)現(xiàn)于一名男性病人身上，今后發(fā)展成人醫(yī)臨床上首要的問題，近來在歐洲的豬場、農(nóng)民和獸醫(yī)中也越來越多的面臨這種首要的社會問題。這種耐受性機制的出現(xiàn)意味著所有β-內(nèi)酰胺類藥物都對MRSA無效，因此需求使用別的類藥物如粘肽類中的萬古霉素和噁唑酮類中的利奈唑胺等。在獸醫(yī)臨床上，因為70年代有少數(shù)報道指出在奶中發(fā)現(xiàn)了MRSA，因此開始使用氯唑西林來治療奶牛的乳房炎。 青霉素類抗菌譜的另一方面擴大是增強了其對綠膿桿菌的抗菌活性，這是一種G-好氧菌、是人類疾病中最難治療的一種，它首要導致人的肺炎，脲基類青霉素哌拉西林即是針對此病研發(fā)的。1984年研究人員報道了在人醫(yī)臨床上的一種新型抗細菌藥——碳青霉烯，能夠作用于一些G-菌的感染如克雷伯氏菌肺炎和綠膿桿菌。此類藥物中的亞胺培南和美羅培南一直以來具有非常好的效果，但是目前在歐洲、美國和亞洲的一些區(qū)域出現(xiàn)了碳青霉烯的耐藥菌株。目前這類藥物還沒有允許在獸醫(yī)臨床使用。 頭孢類抗生素 β-內(nèi)酰胺類抗生素的最新發(fā)展是頭孢菌素的出現(xiàn)（見表2），這種藥物具有青霉素酶耐受性，第一代頭孢類藥物具有與氨芐青霉素相似的抗菌活性。頭孢噻吩是60年代的第一個頭孢藥物，此后相繼出現(xiàn)了頭孢氨芐和頭孢拉定，這些藥物被稱為第一代頭孢類藥物，目前已經(jīng)發(fā)展到第5代頭孢，雖然很多沒有在獸醫(yī)中使用，但許多用來治療奶牛的乳房炎。不同代次的頭孢菌素間存在一些穿插，第四代和第五代之間的首要方面沒有很多不同。頭孢噻呋（第3代）和頭孢喹肟（第4代）是使用在豬上的兩個首要注射劑。第一代和第三代頭孢菌素的抗菌譜有很大區(qū)別，特別是在人醫(yī)臨床上二者的差異顯著。目前大家比較擔心動物上存在的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）耐藥菌能夠穿插傳染到人類，穿插傳染的程度盡管非常小，但這些藥物在獸醫(yī)臨床上使用時應該非常慎重。因為已經(jīng)在禽類上發(fā)現(xiàn)了很多ESBLs，因此歐洲已經(jīng)禁止在禽類上使用頭孢菌素。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦曾與頭孢菌素一起使用來中和ESBLs，但這些均沒有起到很好的效果，所以耐藥性是頭孢類藥物的重要問題。這篇文章使用了很多文字來描繪β-內(nèi)酰胺類藥物是因為它們對人醫(yī)和獸醫(yī)都非常重要。在過去多年中，大家對頭孢類藥物的改進首要會集于擴展它們的抗菌譜、改動它們的抗菌機理和抵抗耐藥性。目前咱們已經(jīng)進入了一個抗菌藥特別是β-內(nèi)酰胺類藥物的新時代，讓咱們等待未來10年在對抗耐藥性方面有突破性的發(fā)展。防霉片
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